New computational approaches to study the effect of genetic mutations on the topology of protein-protein interaction networks
Nouvelles approches computationnelles pour étudier l'effet des mutations génétiques sur la topologie des réseaux d'interaction protéine-protéine
Résumé
With the recent advances in protein structure prediction, protein-protein interactions (PPI) are becoming more central than ever. Reliable predictions of who the cognate partners are and how they interact, as well as how missense mutations affect these interactions, have enormous implications for medicine. This thesis focuses on two aspects of PPI. First, the current knowledge of PPI relies on partial, noisy and heterogeneous data. To address this problem, we developed a reliable, versatile and interactive web-based tool, called LEVELNET, for visualising, exploring and comparing PPI networks toward biological interpretation. It breaks down the complexity of PPI networks by representing them as multi-layered graphs inferred from different sources. Second, we introduced a novel computational framework based on geometric deep learning, called Deep Local Analysis (DLA), that represents a protein interface as an ensemble of locally oriented residue-centred cubes describing a residue and its atomic environment. It is invariant to the global orientation of the structure while fully accounting for the relative orientation of an interfacial residue with respect to its neighboring atoms. We also built a structure-based general-purpose encoder generating informative representations from local interfacial environments that can be used in various downstream tasks. We challenged DLA on two fundamental questions about PPI: (i) identification of near-native protein complex conformations, and (ii) prediction of the effects of mutations on protein interactions. Beyond achieving the state-of-the-art predictive power in its objectives, DLA is shown useful for multiple applications. The local cubes are found to be the minimum unit of information at the interface necessary to predict both the quality of interactions and the effect of mutations.
Avec les progrès récents dans la prédiction de la structure des protéines, les interactions protéine-protéine (PPI) deviennent plus centrales que jamais. Prédire de manière fiable qui sont les partenaires, comment ils interagissent, ainsi que l'affectation de ces interactions par les mutations, ont d'énormes implications en médecine. Cette thèse se concentre sur deux aspects de PPI. Premièrement, la connaissance actuelle des PPI repose sur des données partielles, bruitées et hétérogènes. Nous avons développé un outil web fiable, polyvalent et interactif, appelé LEVELNET, permettant de visualiser, explorer et comparer les réseaux PPI en une interprétation biologique. Il décompose la complexité des réseaux PPI en les représentant sous forme de graphes multicouches. Deuxièmement, nous avons introduit un nouveau cadre de calcul, basé sur l'apprentissage profond géométrique, appelé Deep Local Analysis (DLA), qui représente une interface protéique comme un ensemble de cubes centrés et orientés localement sur les résidus interfaciaux les décrivant eux et leurs environnement atomiques. Elle est invariant à l'orientation globale de la structure tout en tenant pleinement compte de l'orientation relative d'un résidu interfacial par rapport à ses atomes voisins. Nous avons également construit un encodeur à usage général basé sur la structure générant des représentations informatives à partir d'environnements interfaciaux locaux qui peuvent être utilisés dans diverses tâches en aval. Nous avons testé DLA sur deux questions fondamentales concernant les PPI: (i) l'identification des conformations de complexes protéiques quasi-natifs, et (ii) la prédiction des effets des mutations sur les interactions protéiques. Au-delà d’atteindre la puissance prédictive d’état de l'art dans ses objectifs, l'utilité de DLA est présentée pour de multiples applications.
Origine : Version validée par le jury (STAR)